黑帮老大艾迪•金策划了一起凶杀案，被偶然路过的年轻人西恩•琼斯（NathanPhillips饰）目击。为了在法庭上成功指控这个作恶多端的黑社会头子，警方派出资深联邦密探尼维利•费恩（SamuelL.Jackson饰）负责保护西恩，并将其从夏威夷护送至洛杉矶法庭。为避免证人遇害，尼维利采取声东击西的策略，与西恩偷偷乘上一架普通的红眼航班。然而这项绝密的计划被艾迪安排在警方的内奸获知，为了逃脱法律制裁，艾迪派出携带大量毒蛇的杀手登上飞机，一场离奇恐怖的血腥灭口案件就此展开……

肖恩·琼斯在夏威夷目睹黑帮老大埃迪·金 (Eddie Kim) 对检察官丹尼尔·海耶斯 (Daniel Hayes) 下令残忍谋杀后，在联邦调查局 ( FBI)特工内维尔·弗林 (Neville Flynn) 和约翰·桑德斯 (John Sanders) 的护送下，乘坐波音 747-400前往洛杉矶在对金 (Kim) 的审判中作证。金安排在货舱中放置一个装满毒蛇的缓释板条箱，试图在飞机抵达洛杉矶国际机场(LAX) 之前将其击落。为了确保蛇在没有挑衅的情况下不分青红皂白地攻击每个人，他让他的一名心腹伪装成机场地勤员工，向乘客的花环喷洒一种特殊的信息素，使蛇变得极具攻击性。

板条箱在飞行中途打开，蛇穿过机舱，在此过程中，一条毒蛇攻击了一块配电板，从而关闭了电源。货舱里的一只猫、一对在浴室里做爱的夫妇以及一名使用另一间浴室的男子是第一批被杀的人。飞机机长萨姆·麦肯 (Sam McKeon) 调查了停电情况并修复了电气短路，但被导致停电的毒蛇杀死。副驾驶瑞克不知道有蛇，他认为山姆心脏病发作了并继续前往洛杉矶国际机场。一些蛇袭击了瑞克，在抵御它们的过程中，瑞克不小心松开了整个飞机上的氧气面罩，导致大多数蛇和它们一起掉进了机舱。当蛇侵入机舱时，包括桑德斯特工在内的许多乘客被杀。

幸存的乘客走到飞机前部，用行李封锁，拼命试图阻止蛇。瑞克受到攻击，飞机开始向下倾斜，导致一辆食品车冲破行李封锁线。乘客们逃到楼上的头等舱，然后用充气救生筏堵住了楼梯间。弗林和空乘人员克莱尔重新控制了飞机，而里克重新控制了飞机，并让弗林进入货舱恢复空调/通风系统。弗林联系了现场的联邦调查局特工汉克·哈里斯，汉克·哈里斯又联系了蛇类学家史蒂文·普莱斯博士，他是海关动物走私案件的主要消息来源。

根据通过一名乘客的手机通过电子邮件发送给他的爬行动物照片，普莱斯认为洛杉矶一名以非法进口外来和高度危险的蛇而闻名的蛇贩应对此负责。枪战结束后，进行战术审讯，荷官被蛇咬伤。哈里斯扣留了抗蛇毒血清，毒贩最终透露，金雇佣他来获取这些蛇，并补充道，金是如何将蛇偷运到飞机上并使其变得具有攻击性的。普莱斯为受伤的经销商注射了抗蛇毒血清，并根据给他的清单征用了他为飞机上的受害者提供的抗蛇毒血清。哈里斯下令逮捕艾迪·金，并以多项谋杀和谋杀未遂罪名受审，并可选择死刑 。

哈里斯联系了弗林，告诉他乘客着陆后将为他们准备好抗蛇毒血清。然而，弗林发现驾驶舱里充满了蛇，而瑞克已经死了。经过简短的讨论，三G的保镖特洛伊根据玩飞行模拟器的经验同意让飞机降落。在所有人做好准备后，弗林用手枪射出了两扇窗户，导致飞机减压。蛇被从驾驶舱和飞机下层炸飞。尽管特洛伊缺乏现实经验，但他还是紧急着陆，飞机抵达了航站楼。乘客下了飞机，并向有需要的人提供抗蛇毒血清。

正当弗林和肖恩准备下船时，剩下的一条蛇跳了出来，咬住了肖恩的胸口。弗林拔出枪射杀了蛇，医护人员赶到肖恩身边，肖恩受到了创伤，但没有受伤，因为他从金的追随者手中救出后，在整个磨难过程中都穿着防弹背心。为了表达谢意，肖恩后来带弗林去了巴厘岛并教他如何冲浪。